天翔胡

奖学金

近期刊物选集

• 基因组分析确定了在fgfr1驱动的白血病发生的小鼠模型中增加的循环单核细胞来源的巨噬细胞促进免疫抑制，并定义了预测AML结果的多基因标记
• 白血病相关巨噬细胞和中性粒细胞通过PD-L1和精氨酸酶参与BCR-ABL1慢性髓性白血病的免疫抑制，2024年会议论文集
• 一种益生菌发酵乳酸杆菌GR-3通过调节肠道微生物群减轻小鼠结肠炎相关肿瘤的发生，学术期刊，2024
• 单细胞分析定义了高度特异性白血病诱导的中性粒细胞，并将MMP8表达与FGFR1驱动的白血病发生过程中肿瘤相关中性粒细胞的募集联系起来，2024 Journal Article, Academic Journal
• FGFR1激酶的截断衍生物与FLT3和KIT合作转化综合征和新生AML中的造血干细胞，2022期刊文章，学术期刊

研究兴趣

与FGFR1异常相关的血液恶性肿瘤以异质形式存在，包括骨髓增生性肿瘤、急性髓性白血病（AML）、T或b系淋巴细胞白血病/淋巴瘤，甚至混合表型急性白血病。也被称为干细胞白血病/淋巴瘤综合征（SCLL），这种疾病的标志是由于染色体易位而形成的嵌合激酶的存在。通过骨髓转导和移植，我们在BALB/c小鼠中建立了小鼠骨髓细胞的同基因小鼠模型，在免疫功能受损的NSG小鼠中建立了CD34+造血干细胞的人细胞模型，以研究调节白血病发生和进展的分子机制。目前的具体研究方向包括：1)miRNA在FGFR1融合激酶驱动的SCLL发展中的作用。mirna在多种白血病的发展中具有致病作用。为了发现miRNA在SCLL疾病进展中的关键作用，我们对正常细胞和SCLL细胞中差异表达的miRNA进行了比较，我们发现miR-17/92和miR-339是FGFR1融合激酶的直接靶点。通过联合靶标预测、荧光素酶报告基因测定和western blotting，我们发现miR-17/92通过靶向CDKN1A和PTEN在b -淋巴瘤细胞系和原发肿瘤中促进细胞增殖和存活，而miR-339通过下调BCL2L11和BAX促凋亡基因促进干细胞白血病/淋巴瘤综合征的发展。miR-339的报道首次证实了其在癌症中的致癌作用。2) FGFR1融合激酶介导scl中c-Myc和Shp2癌基因的激活。为了了解FGFR1融合激酶如何激活c-Myc癌基因的表达，我们揭示了FGFR1融合激酶的一种新的功能模型，其中全长细胞质限制性嵌合激酶激活细胞质信号通路如STAT5，间接激活c-Myc表达，而由嵌合激酶的颗粒酶B切割产生的核限制性FGFR1的截断形式可以直接结合到MYC调控区域并激活其表达。此外，我们揭示了融合伴侣基因BCR在BCR- fgfr1驱动的SCLL中的疾病贡献，这是SCLL中最具侵袭性的亚型。结合转化细胞系的体外蛋白质组学分析和反相蛋白阵列以及小鼠模型的体内骨髓转导和移植实验，我们发现BCR丝氨酸-苏氨酸激酶激活Shp2激酶促进白血病的发生。这项工作合理化了开发精确治疗方法的必要性，这些治疗方法针对融合伴侣的后果，以及染色体易位相关白血病中嵌合基因的一致性方面。3) Rho家族gtpase在FGFR1融合激酶驱动的SCLL中的作用。与哈佛医学院的David A. Williams博士合作，我们研究了Rho GTPases家族的两个立即博成员Rac1/2在FGFR1融合激酶驱动的SCLL中的作用，并揭示了Rac1/2敲除通过降低白血病干细胞/祖细胞的归家和增殖能力导致白血病进展受损。此外，我们在BCR-FGFR1融合小鼠模型中证明，GFE结构域通过RhoA/Rock/Pten信号轴减缓了白血病的进展。GEF结构域的缺失或RhoA的下调增强了细胞增殖和侵袭潜能，导致白血病发生增加。关于其机制，GEF结构域的缺失抑制了RHOA和PTEN的激活，导致AKT的激活增加。考虑到p190中类似的GEF结构域的排除，BCR-ABL1的两个同工型p210和p190引起的不同疾病进展也可能是相同的情况。