胡实验室

Tianxiang Hu Headshot Photo 胡天祥，博士

奥古斯塔大学乔治亚医学院生物化学与分子生物学乔治亚癌症中心免疫学中心助理教授

研究总结

本课组主要研究白血病发生和发展的分子机制。通过骨髓转导和移植，我们在BALB/c小鼠中用小鼠骨髓细胞建立了干细胞白血病/淋巴瘤综合征（SCLL）疾病的同基因小鼠模型，在免疫功能低下的NSG小鼠中用CD34+造血干细胞建立了人细胞模型。我们还通过合作建立了可诱导的转基因急性髓性白血病（AML）和慢性髓性白血病（CML）小鼠模型。我们之前的研究破译了转录调控网络，包括癌基因（包括cMyc， FLT3， cKit和SHP2）， Rho家族gtpase， mirna（包括miR-17/92簇，miR146， miR150和miR339）和lnRNAs在不同染色体易位驱动的白血病发生过程中，包括SCLL中的BCR-FGFR1和ZMYM2-FGFR1， AML中的Cbfb-MYH11和CML中的BCR-ABL1。这些对mirna的研究发现了IRAK1介导的炎症信号在白血病进展过程中建立免疫耐受的显著贡献。我们现在正在使用这些小鼠白血病模型来研究在白血病发生过程中建立免疫逃避的潜在机制，重点关注骨髓源性抑制细胞（MDSCs）、白血病诱导的中性粒细胞和巨噬细胞。我们希望利用新发现的见解来指导新的癌症治疗策略的发展。

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研究兴趣

目前的具体研究方向包括：

IRAK1调节白血病免疫逃避的炎症信号。

在对mirna在SCLL中的作用的研究中，我们发现IRAK1是FGFR1融合激酶的关键靶点，IRAK1的高表达水平与AML、B细胞淋巴瘤和DLBCL的不良预后相关。移植的IRAK1敲除（KO）细胞在免疫正常小鼠中不发生白血病，尽管在免疫缺陷小鼠中快速发生白血病。在免疫功能正常的小鼠中，T细胞耗损通过IRAK1KO细胞恢复了白血病的发展，证实了T细胞在清除IRAK1KO白血病细胞中的直接作用。相反，IRAK1表达模拟对照（MC）细胞诱导骨髓源性抑制细胞（MDSCs）的积累，从而阻断T细胞的抗肿瘤免疫，确保白血病在免疫监视下进展。这些观察结果表明IRAK1在建立免疫抑制微环境中具有关键的开/关开关功能。此外，MC和IRAK1KO白血病细胞的细胞因子分析发现IFNγ是IRAK1的直接靶点。植入IFNGR1-/-小鼠或IFNGKO白血病细胞，发现IRAK1调节的IFNγ信号参与调节MDSC介导的免疫抑制。

miRNA在FGFR1融合激酶驱动的SCLL发展中的作用

mirna在多种白血病的发展中具有致病作用。为了发现miRNA在SCLL疾病进展中的关键作用，我们对正常细胞和SCLL细胞中差异表达的miRNA进行了比较，我们发现miR-17/92和miR-339是FGFR1融合激酶的直接靶点。通过联合靶标预测、荧光素酶报告基因测定和western blotting，我们发现miR-17/92通过靶向CDKN1A和PTEN在b -淋巴瘤细胞系和原发肿瘤中促进细胞增殖和存活，而miR-339通过下调BCL2L11和BAX促凋亡基因促进干细胞白血病/淋巴瘤综合征的发展。miR-339的报道首次证实了其在癌症中的致癌作用。

FGFR1融合激酶介导的c-活化MycShp2癌基因在SCLL中的表达

为了了解FGFR1融合激酶如何激活c-Myc癌基因的表达，我们揭示了FGFR1融合激酶的一种新的功能模型，其中全长细胞质限制性嵌合激酶激活细胞质信号通路如STAT5，间接激活c-Myc表达，而由嵌合激酶的颗粒酶B切割产生的核限制性FGFR1的截断形式可以直接结合到MYC调控区域并激活其表达。此外，我们揭示了融合伴侣基因BCR在BCR- fgfr1驱动的SCLL中的疾病贡献，这是SCLL中最具侵袭性的亚型。结合转化细胞系的体外蛋白质组学分析和反相蛋白阵列以及小鼠模型的体内骨髓转导和移植实验，我们发现BCR丝氨酸-苏氨酸激酶激活Shp2激酶促进白血病的发生。这项工作合理化了开发精确治疗方法的必要性，这些治疗方法针对融合伴侣的后果，以及染色体易位相关白血病中嵌合基因的一致性方面。

选定的出版物

蔡波，刘勇，庄勇，森胜，松永A，张宏，方新，常春春，Cowell JK 和胡T．（2022） FGFR1激酶的截断衍生物与FLT3和KIT合作，在综合征和新生AML中转化造血干细胞。分子癌症21:156。https://doi.org/10.1186/s12943-022-01628-3．
张宏，蔡斌，刘勇，Chong Y, Matsunaga A, Mori S, Fang X, Kitamura E, Chang CS， Cowell JK和胡T．（2022） RHOA调控IGFBP2促进BCR-ABL1慢性髓性白血病侵袭并驱动其进展。Haematologica doi: 10.3324 / haematol.2022.280757。
蔡斌，刘勇，张宏，方鑫，Matsunaga A, Pacholczyk R，周刚，Cowell JK＊和胡T *．（2021） irak1调节的IFN-γ信号诱导MDSC促进fgfr1驱动的血液恶性肿瘤的免疫逃避。分子癌症20:165。https://doi.org/10.1186/s12943-021-01460-1．
刘毅，蔡斌，Chong Y，张宏，Kemp CA，卢森，常春春，任敏， Cowell JK, Hu T. （2020）在干细胞白血病/淋巴瘤综合征中，PUMA的下调是FGFR1抑制剂耐药的基础。细胞死亡病。11(10): 884。
胡T *，张勇，卢s， McGuinness M, Williams DA, Cowell JK。（2020）在干细胞白血病/淋巴瘤综合征中，RAC1/2激活促进FGFR1驱动的白血病发生。Haematologica。105 (2): e68-e71。(*通讯作者）
胡T，庄勇，卢生，秦海，任敏，常春春，考威尔·杰克平。（2019） BCR-FGFR1 GEF结构域的缺失抑制RHOA激活并增强小鼠b淋巴瘤的发生。癌症杂志；79(1):114-124。
胡T，张勇，陆生，王荣，秦海，Silva J, Kitamura E, Chang CS, Hawthorn L, Cowell JK。（2018） miR-339通过下调BCL2L11和BAX促凋亡基因促进干细胞白血病/淋巴瘤综合征的发展。中国医学杂志，32(3):522- 531。
胡T吴强，张勇，秦辉，Poole CJ, Riggelen J，任明，Cowell JK。（2018）FGFR1融合激酶调控MYC表达驱动干细胞白血病/淋巴瘤综合征的发展。白血病32(11): 2363 - 2373。
胡T，张勇，秦辉，Kitamura E, Chang CS, Silva J，任明，Cowell JK。（2018） miR-17/92簇参与由BCR-FGFR1嵌合激酶驱动的SCLL综合征的分子病因学。致癌基因37(14): 1926 - 1938。
朱晓*，胡婷*，何明辉，王艳，于敏，Patel N，皮伟，崔建辉，徐华，Ganapathy V, Kutlar F, Kutlar A，团丹。（2017）镰状细胞病反应性和非反应性患者红母细胞γ-球蛋白基因激活因子和抑制因子的差异调控。Haematologica。102(12):1995 - 2004。（*共同第一作者）
胡涛，朱鑫，皮伟，于敏，石华，段东。（2017）LTR逆转录转座子高甲基化表现出增强子活性。表观遗传学。12(3):226 - 237。
胡涛，皮伟，朱鑫，于敏，哈红，石辉，崔建辉，段东。（2017）ERV-9 LTR反转录转座子转录的长链非编码rna顺时针调控LTR远程增强子功能。核酸学报，45(8):4479-4492。