化学与生物化学管理系
科学与数学学院化学与生物化学系
他于2015年毕业于意大利锡耶纳大学，在Maurizio Botta教授的指导下获得化学和制药科学博士学位。在博士学习期间，他立即博合成作为抗癌剂的表观遗传调节剂，作为抗病毒化合物的宿主蛋白抑制剂，并开发了新的抗真菌药物。之后在美国匹兹堡大学跟随Peter Wipf教授进行博士后研究。在此期间，Borgini博士开发了利用C-H功能化的新方法，通过过渡金属催化双环[1.1.0]丁烷二氢喹啉和二氢吡啶的环状切割来获得含氟和13c标记的氨基酸，并开发了线粒体靶向PARP-1抑制剂前药作为潜在的神经保护剂。Borgini博士在美国奥古斯塔大学开始了他的独立职业生涯，担任化学和生物化学系药物化学助理教授。Borgini实验室的药物发现活动旨在寻找化学调节被认为是“难以药物”的生物靶点的新方法，推进新的药物化学工具，包括蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂和共价抑制剂。
新型共价抑制剂的发展为什么是共价抑制剂？一个多世纪以来，已有超过50种fda批准的共价抑制剂被用于治疗癌症、传染病、中枢神经系统和心血管疾病（图1）。与传统的可逆抑制剂相比，小分子药物与靶蛋白的共价不可逆结合具有几个优势。它们包括作用时间延长，给药频率降低，药代动力学敏感性降低，以及可能破坏被认为是“不可药物”的靶标的活性。对蛋白质、核酸和其他关键生物分子的非特异性修饰以及与谷胱甘肽偶联引起的毒性的恐惧，长期以来一直制约着共价药物的发展。所以，问题是：为什么现在人们对开发共价抑制剂如此感兴趣？我们的合成有机化学和药物化学工具的进步正在导致新的共价弹头，并深入了解它们在生物体内的化学反应，（重新）打开了传统小分子抑制剂无法实现的机会。共价抑制剂是如何起作用的？共价抑制剂通过两个步骤与目标结合，从形成平衡键开始，到形成共价键结束。最终状态被认为是不可逆的，导致药物-蛋白质复合物与正常平衡键形成的复合物不同。药物-蛋白质复合物是由蛋白质的亲核试剂（巯基为半胱氨酸，羟基为丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸，氨基为赖氨酸）和亲电战斗部之间的反应产生的。我们在做什么？在所有用于产生共价抑制剂的共价弹头中，丙烯酰胺是fda批准的共价抑制剂中最常用的。因此，利用应变释放转变的新型丙烯酰胺型弹头正在开发中。由于其电子特性的可调性、位阻和靠近反应部位的一个或多个立体中心的配置，新型弹头具有高度通用性。有了这种共价抑制剂的创新设计，弹头在底物特异性中起着关键作用，为药物发现和开发活动开辟了新的机会。抗氧化反应主调控因子Nrf2选择性抑制剂的研究进展肿瘤暴露于营养剥夺、缺氧和酸性环境等应激条件下。为了生存和增殖，癌细胞激活了防御机制。一种机制包括转录因子Nrf2的过度激活，从而抵消除放射治疗外所有类别的抗癌药物的作用并促进耐药性。不幸的是，这种现象经常被观察到，并且通常与患者预后不良有关。然而，Nrf2的双重作用并不局限于癌症。由于受Nrf2影响的基因范围广泛，其活性在阿尔茨海默病、帕金森病、动脉粥样硬化、心功能障碍、肥胖、胰岛素抵抗综合征和病毒感染等许多疾病中均表现出积极和消极的作用。Nrf2是什么？Nrf2是一种定位于细胞质的转录因子。生理条件下，Nrf2在keap1介导的泛素化作用下发生蛋白酶体降解，半衰期短。然而，在氧化损伤后，Nrf2被内化到细胞核中，与ARE序列相互作用并表达数千个抗氧化基因。虽然nrf2促进的抗氧化防御对于细胞的存活和维持生物体的内稳态至关立即博，但其过度激活可能导致疾病的发作和/或恶化。挑战是什么？由于转录因子的短暂性使其难以靶向，目前还没有有希望的Nrf2抑制剂可用于治疗。此外，已知Nrf2抑制剂的主要缺点是缺乏Nrf2选择性。选择性Nrf2抑制剂发展的潜在结果是什么？选择性Nrf2抑制剂将阐明这一立即博转录因子的生物学下游通路，从而对阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的发病机制有新的认识。此外，由于新技术的出现，新的选择性Nrf2抑制剂可以代表尚未满足医疗需求的疾病的一流药物。
