何玉凯实验室

头颈部癌症

人类肿瘤异种移植

流式细胞术

T细胞免疫

T细胞工程

人T细胞TCR工程用于肝细胞癌的免疫治疗本项目由NCI拨款R01 CA235159资助，资助期限为12/07/18至11/30/2024。在这项资助中，我们建议鉴定新的HCC TCR基因并开发用于HCC的TCR- t免疫疗法。肝癌是世界上第五大最常见的癌症和第三大最常见的癌症死亡原因。根据美国疾病控制与预防中心的数据，肝癌的发病率在过去20年里翻了一番，成为美国增长最快的癌症，尤其是在西班牙裔和黑人等少数群体中。据估计，2018年将有42220例肝癌新病例和30200例肝癌死亡。工程患者的自体T细胞携带AFP （HCC肿瘤相关抗原）特异性T细胞受体（TCR）基因，为HCC提供了一种特异性免疫治疗方法。在本项目中，我们计划1)鉴定hafp特异性tcr，以创建不同功能亲和力的tcr - t； 2)鉴定hafp特异性tcr，无交叉反应性或具有最小交叉反应性；3)制备可扩展和可移动的具有干性的tcr - t，以获得更强的体内抗肿瘤作用。目标是获得最佳的TCR基因，使原代人类T细胞成为有效的TCR-T细胞，能够在不伤害正常细胞的情况下杀死人类HCC细胞，并建立生成安全有效的TCR-T细胞的方案，为临床试验做好准备。这将最终导致肝癌的新治疗方法。2020年，该研究开发的TCR进入临床试验（NCT03971747）。

我实验室的第二个项目是开发具有中等亲和力和最佳参与动力学的新型嵌合抗原受体（CAR）和CAR工程T细胞（CAR-T），用于HCC和头颈癌（HNC）。尽管付出了巨大的努力，实体瘤car - t的疗效仍然很低。目前的CAR设计主要集中在减少补品信号，增强CAR- t浸润，改善TME，减少毒性和免疫逃逸。然而，立即博的努力只能带来渐进式的改进。大多数car是用高亲和力抗原结合域（ABD）构建的，其中大部分是单克隆抗体（mAb）。然而，T细胞激活可能不需要高亲和力接合。例如，T细胞报告细胞（TCR）对MHC/肽复合物的亲和力比单抗结合抗原低3倍。我们一直立即博TCR和CAR的T细胞工程，这促使我们质疑ABD亲和力在CAR-T功能中的立即博性。我们最近发现，低亲和力car - t扩增更多，经历较少的激活诱导细胞死亡/衰竭（AICDE），持续时间更长，并产生持久的抗肿瘤作用。我们认为，目前CAR的亲和力太高，与肿瘤细胞的接触时间太长，这是不必要的，会产生非肿瘤毒性，导致CAR- t向AICDE发展，特别是在实体瘤中。我们假设具有最佳亲和力和参与动力学的ABD将使car -t在不被驱动到AICDE的情况下有效杀死肿瘤细胞，并允许car -t避免肿瘤外毒性。目标是通过研究car - t与肿瘤细胞的亲和力和参与动力学，开发安全有效的用于头颈癌（HNC）和肝细胞癌（HCC）实体瘤的car - t。目前，该项目由校内Paceline癌症研究奖资助。我们正在积极寻求NIH的资助，以资助这项极具影响力的研究。