加斯科因实验室-创造。创新。发现。

在过去的10-15年里，使用嵌合抗原受体承载T细胞（CAR-T）的细胞免疫疗法在治疗液体癌方面取得了巨大的进展。然而，CAR-T对实体肿瘤并不是很有效，而且治疗的本质是，从患者身上取出T细胞，通过基因转移使其表达CAR，在组织培养中扩增，然后再输注到患者体内，这是非常耗时和昂贵的。许多患者无法接受这种治疗，要么是因为费用太高，要么是因为他们没有足够的健康T细胞来转化为CAR-T细胞。

加斯科因实验室最近发现，利用天然T细胞受体（TCR）和CAR-T细胞之间信号转导的根本差异，可以使CAR-T细胞更有效。TCR信号需要一种叫做LCK的蛋白酪氨酸激酶来激活T细胞并杀死肿瘤细胞。目前在临床上使用的某些类型的CAR -非常令人惊讶-不需要LCK。相反，它们可以使用另一种相关的激酶FYN。敲除LCK不仅使CAR-T比LCK活跃的常规CAR-T细胞更具特异性和有效性，而且它们甚至对实体肿瘤具有更强的有效性（Wu等）。细胞代表4： 100917年,2023年)。

缺乏lck的CAR-T细胞可以在不受天然内源性TCR刺激的情况下发挥功能，这意味着它们适合异体治疗。同种异体CAR-T可以作为一种现成的治疗方法，一个健康的供体可以为数百个不相关的病人提供治疗。TCR不能发出信号意味着它们不能引起移植物抗宿主病（GVHD）。实验室正试图将其发展为一种疗法。此外，该实验室还筛选了CRISPR文库，以寻找能够增强CAR-T功能的新基因，实际上，也可以增强正常T细胞的功能。作为潜在的治疗靶点，一些强有力的“打击”正在被开发。

此外，该实验室鉴定并表征了Themis，一种通过调节TCR信号强度来控制胸腺细胞阳性选择的蛋白质。在成熟T细胞中，它也在协调TCR和细胞因子信号中发挥立即博作用。该实验室目前对Themis在胸腺T细胞信号传导和记忆细胞形成中的作用感兴趣。利用胸腺的三维成像，实验室确定了一个主要的淋巴管，它似乎是胸腺的出口，而且出口不仅仅是通过血管。这是如何工作的正在积极研究中。