考威尔实验室

了解癌症的遗传基础

科威尔实验室的研究项目旨在提高我们对癌症分子遗传基础的理解。广泛的细胞和分子生物学，蛋白质组学，基因组学，蛋白质化学和动物建模技术被用来解剖癌症易感性，各种组织类型的发展和进展的各个方面的遗传贡献。目前的具体领域概述如下。

Wave3基因

我们在几年前发现了WAVE3基因，并证明它在促进侵袭和转移中发挥核心作用，通过调节侵袭所需的肌动蛋白细胞骨架重组，在多种不同类型的癌细胞中发挥核心作用。在模型细胞系统中，抑制WASF3蛋白导致体外侵袭丧失和体内转移丧失。WASF3需要多种激酶的磷酸化激活，由生长因子受体和细胞因子促进。转录受STAT3控制，WASF3的激活通过下调KISS1和E-cadherin以及上调ZEB1来促进NFkB。因此，无论通过何种方式使WASF3功能失活，无论相关细胞的遗传背景如何，都会导致侵袭丧失，使其抑制在抑制转移方面具有广泛的潜在应用。WASF3是一种自我抑制蛋白，通过涉及NCKAP1和CYFIP1的调节蛋白复合物来维持。基因敲低这两种蛋白会导致WASF3的不稳定和功能丧失。我们已经开发出高度稳定的靶向WASF3和NCKAP1/CYFIP1之间蛋白相互作用的钉接肽。在体外，这些肽导致WASF3功能丧失和侵袭抑制。在体内，以乳腺癌细胞为模型，相同的肽导致抑制转移。正在进行的研究不仅旨在利用分子和基因组方法进一步了解该基因的功能，而且还旨在通过药物化学方法优化钉接肽，以提高其有效性和稳定性，并开发有效的体内给药配方。

同基因小鼠模型

白血病的一个标志是存在强大的嵌合融合激酶，这是由染色体易位引起的，这种易位导致了不依赖于配体的激酶的组成性激活。我们定义了嵌合FGFR1激酶与骨髓增殖性疾病相关，该疾病在80%的患者中进展为AML，并且经常伴有T细胞和b细胞淋巴瘤，这取决于提供二聚化结构域以组成性激活激酶结构域的特定融合伙伴。为了促进这些研究，我们开发了这种疾病的同基因小鼠模型，使用小鼠骨髓细胞的转导和移植，其中各种融合激酶导致的疾病与在可比较的人类疾病中看到的相同。此外，利用来自脐带血的CD34+造血祖细胞，我们在免疫功能低下的小鼠中开发了fgfr1驱动的AML的人类细胞模型。这些模型已用于研究FGFR1抑制剂药物作为治疗该疾病的一种手段的使用。使用基因组学方法，我们已经证明了在同基因、CD34+细胞和人类原发疾病中观察到的遗传变化具有共性，这支持了在治疗FGFR1疾病时靶向不同遗传异常的想法。目前，我们正在研究FGFR1上调的散发性AML中靶向FGRF1的可能性，这可能是治疗该AML亚群的一种方法，并确定体外和体内过表达FGFR1的细胞系对FGFR1抑制剂的耐药机制。