史惠东，博士
教授，生物化学和分子生物学教授，研究生学习成员，分子肿瘤学和生物标志物项目佐治亚癌症联盟杰出学者
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Shi博士对理解正常细胞和肿瘤细胞的复杂表观遗传调控感兴趣。他开创了DNA甲基化分析的高通量技术的发展。他的实验室利用下一代基于测序的方法生成慢性淋巴细胞白血病、乳腺癌和脑肿瘤的表观基因组图谱。目前，他使用单细胞基因组学和表观基因组学方法，结合统计学和生物信息学工具，破译用于癌症免疫治疗的工程T细胞和肿瘤微环境中的基质细胞的转录和表观遗传调控。
我们研究的主要重点之一是慢性淋巴细胞白血病（CLL），这是美国成人白血病最常见的形式。我们有兴趣了解CLL的分子异质性，并确定CLL的预后生物标志物和新的治疗靶点。利用全基因组DNA甲基化谱，我们发现两种CLL分子亚型（IGHV突变与未突变的CLL）具有不同的DNA甲基化谱，似乎代表了正常b细胞亚群的表观遗传印记。通过综合表观基因组学和基因表达分析，已经确定了区分CLL新的临床生物学亚型的特定基因。我们发现CLL中的许多低甲基化基因与超增强子相关，并以大量组蛋白H3K27乙酰化富集为标志。正在进行的研究旨在进一步了解这些低甲基化基因的功能，并使用小分子抑制剂靶向超增强子驱动的癌基因转录。CLL临床病程的一个立即博特征是，CLL患者还存在体液免疫缺陷，并随着疾病进展而恶化。我们正在使用表观基因组学方法研究CLL中t细胞功能障碍的分子机制。
剪接因子SF3B1在一系列恶性肿瘤中经常发生突变，从血液病（如CLL）到实体瘤，并被认为是一个潜在的治疗靶点。我们证明SF3B1调节剂sudemycin D6 （SD6）在体外和体内模型中有效抑制CLL细胞生长并诱导细胞凋亡。通过RNA-seq分析，我们发现与sd6诱导的剪接变化相关的基因在b细胞受体（BCR）和PI3K信号通路中显著富集，包括BLNK、BTK、AKT、plc - γ2和PI3Kδ。SD6还在MCL-1 mRNA中诱导了时间依赖性外显子跳变事件，并导致另一种抗凋亡基因TRAF1的显著下调。我们发现SD6可以与已建立的CLL疗法ibrutinib、ideelalisib和venetoclax协同作用，诱导与骨髓基质细胞和t细胞源性细胞因子共培养的原代CLL细胞凋亡。我们目前正在与一家制药初创公司合作，为未来临床开发剪接体调节剂和潜在的联合疗法来治疗CLL。
吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）是一种单链氧化还原酶，可作为色氨酸降解为犬尿氨酸的催化剂，在t细胞抑制和诱导肿瘤免疫耐受中发挥关键作用。我们发现，与其他乳腺癌亚型相比，启动子低甲基化和编码IDO酶的IDO1的上调是TNBC或基底样乳腺癌的独特分子特征。我们的体外研究表明，IDO1启动子甲基化控制其在乳腺癌细胞中对干扰素γ治疗的表达。这一新发现使我们假设IDO1启动子甲基化可能发展成为预测TNBC预后和对基于IDO抑制剂的免疫治疗反应的生物标志物。目前，我们正在确定IDO1启动子甲基化在TNBC患者中的预后价值，并解剖乳腺癌细胞中IDO1表达的表观遗传调控机制。此外，我们已经发现了几个在转录水平上抑制干扰素γ诱导的IDO1表达的小分子。我们正在研究这些药物的分子机制，并评估它们在乳腺癌细胞中阻断IDO1表达的能力。
丁志成*，石海*，Aboelella NS, Fesenkova K, Park EJ，刘忠，裴林，李军，McIndoe RA，徐辉，Piazza GA, Blazar BR, Munn DH，周刚*。持续的STAT5激活重新编程CD4+ T细胞的表观遗传景观，以驱动多功能性和抗肿瘤免疫。中国生物医学工程学报5(5)，2020年10月30日。*共同通讯作者。
于敏，郭刚，黄玲，邓玲，常春春，Achyut BR, Canning M，徐宁，Arbab AS, Bollag R, Rodriguez PC, Mellor M，石宏，Munn D，崔勇。a2b介导的前前性电路增强肿瘤相关成纤维细胞CD73的免疫检查。网络通讯，网络通讯。2020年1月24日；11(1):515。
石淑贞，李恩杰，林玉军，陈玲，郑海强，何晓青，彭建勇，Noonepalle SK, Shull AY，裴方飞，邓宝玲，田晓玲，邓坚*，石海*，辛海斌*。单核细胞的募集和肿瘤内CYP7B1的表观遗传沉默主要有助于27-羟基胆固醇在乳腺癌中的积累。中华癌症杂志，2019,10(10):2194-2208。PMID: 31720082。*共同通讯作者。
Sharma MD, Rodriguez PC, Koehn BH, Baban B, Cui Y, Guo G, Shimoda M, Pacholczyk R, Shi H, Lee EJ, Xu H, Johnson TS, He Y, Mergoub T, Venable C, Bronte V, Wolchok JD, Blazar BR, Munn DH。未成熟髓前体细胞中p53的激活控制肿瘤向Ly6c+CD103+单核抗原呈递细胞的分化。免疫。2018年1月16日；48(1):91-106.e6。doi: 10.1016 / j.immuni.2017.12.014。
Noonepalle SK，顾峰，李义军，崔建辉，韩强，金俊杰，Ouzounova M, Shull AY，裴磊，许佩平，Kolhe R，石峰，崔军，Chiou K，黄天明，Korkaya H，邓丽，Xin HB，黄帅，Thangaraju M, Sreekumar A, Ambs S, Tang SC, Munn DH，石辉。启动子甲基化调节活化T细胞诱导吲哚胺2,3 -双加氧酶1的作用。中华癌症杂志，2017;5(4):330-344。doi: 10.1158 / 2326 - 6066. -圆- 16 - 0182。
