莫斯科虫实验室

分子伴侣和热休克转录因子在人类疾病（癌症）小鼠模型中的作用

该研究领域涉及分子伴侣和热休克转录因子（hsf）介导宿主对环境应激反应的细胞过程，以及这些过程在人类疾病（如癌症）中的作用。利用基因操作（敲入和敲除）小鼠模型，并采用代谢、蛋白质组学和基因组学方法，我们探讨了内质网（GRP78、GRP170、SIL1、GRP94）、细胞质（HSP70、HSC70、HSP25）和线粒体（GRP75）中HSP70和HSP90伴侣机制影响人类代谢性疾病、癌症和神经退行性疾病进展的基本机制。我们的工作提供了概念验证信息，证明了进化保守的热休克转录因子（hsf），特别是HSF1促进恶性细胞转化的能力存在于其刺激mrna转录的能力，mrna编码调节适应性能量和代谢途径的蛋白质。靶向灭活HSF1干扰合成代谢恶性状态，是预防和治疗几种癌症类型的有效策略。值得注意的是，这项立即博的研究是与乔治亚癌症中心的N. Mivechi博士长期合作的结果。

破解协调急性和持续性病毒感染的免疫反应的基本机制及其在癌症免疫逃避中的意义

持续的病毒感染为人群中长期的病理后果创造了条件。我的实验室的一个特别重点是阐明病毒持续存在和逃避免疫监视的机制。这项研究对于我们了解病毒的发病机制以及制定控制和消除此类感染及其引起的疾病的措施具有立即博意义。我们已经提供了概念证明：

• 免疫系统的进化已经发展出调节机制，以确保在对宿主组织损伤最小的情况下有效清除感染。具体来说，我们发现在快速传播的病毒感染过程中，由于进行性功能丧失和物理消除，最初诱导的病毒特异性CD8+ T细胞无法抑制感染。这种现象被称为“T细胞衰竭”，代表了保护性免疫反应调节的一个立即博方面。这一发现不仅为研究急性或持续性感染下病毒与免疫系统之间的相互作用提供了途径，而且还刺激了促进恶性细胞逃避免疫介导监视机制的创新研究。
• 当病毒能够通过改变抗原来逃避中和抗体时，它们会在免疫人群（如流感）或个体（如艾滋病毒）中持续存在。自20世纪80年代首次发现流感病毒的进化与产生抗抗体病毒株有关以来，这一点就已为人所知。我们最初发现，病毒可以通过在其基因组中引入突变来改变抗原特异性T细胞表位的呈现，从而逃避病毒特异性T细胞的监视。由于T细胞介导的免疫是宿主对抗微生物感染的关键防御机制，这一发现深刻地影响了我们对微生物病原体进化的理解。值得注意的是，抗原变异、感染宿主的快速潜伏期和急性免疫抑制是许多持续性病毒感染的特征。