闫春红，博士
生物化学与分子生物学教授
分子肿瘤学和生物标志物项目成员
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Yan实验室对阐明和治疗癌症中的转录调控网络感兴趣。我们研究了一个以常见的应激反应转录因子ATF3为中心的蛋白-蛋白相互作用网络，旨在了解该网络如何调节肿瘤抑制因子p53、细胞对DNA损伤和代谢应激的反应以及促进癌症发展的途径。我们还利用基因组编辑工具建立创新的药物筛选平台，用于开发晚期癌症的新疗法。
肿瘤抑制因子p53介导细胞对DNA损伤的反应，并保护基因组的完整性。p53的活性主要受MDM2调控，MDM2是一种E3泛素连接酶，它催化泛素化并随后降解肿瘤抑制因子。虽然我们是第一个证明ATF3可以独立于其转录活性调节细胞功能的人，但我们的研究已经发现了由ATF3介导的新机制，该机制有助于微调p53活性以应对致癌挑战。我们发现ATF3结合p53（在c端）和MDM2（在RING结构域），并作为首选的MDM2底物，从而竞争性地阻断MDM2介导的泛素化和p53的降解。我们的研究还揭示了ATF3可以结合Tip60并稳定赖氨酸乙酰转移酶，导致ATM信号的激活，进而激活DNA损伤反应中的p53。利用基因工程小鼠模型，我们证明Atf3缺陷促进小鼠基因组不稳定和自发肿瘤发生。这一系列的遗传证据强调了ATF3在调节p53和DNA损伤反应中的立即博性。
前列腺癌细胞的生长依赖于雄激素受体（AR）和PI3K/Akt介导的致癌信号传导。我们发现ATF3可以与AR结合并通过破坏AR分子内相互作用和阻止AR与靶基因结合来抑制雄激素信号传导。通过Pten前列腺特异性敲除小鼠模型，我们进一步发现ATF3抑制Akt信号传导，抑制常见Pten缺失诱导的前列腺肿瘤发生。正在进行的研究旨在进一步探索ATF3在抑制前列腺癌中的作用，特别强调去势抵抗性前列腺癌的生长。
由于缺乏小分子靶向的接口，转录通常被认为是不可药物的，我们继续长期立即博开发有效，经济高效的平台，用于高通量搜索转录靶向抗癌药物。我们开发了一个基于flip -in技术的工具包，并证明了其在快速生成生物发光报告基因检测中的应用，该检测没有由侧翼染色质引起的表观遗传沉默。新兴的基因组编辑技术，包括CRISPR/Cas9系统，也被用于开发更可靠的高通量药物筛选报告基因分析。通过这些新平台，我们确定了第一个长期寻找的MDMX （MDM4）抑制剂之一，它可以激活p53来治疗癌症。其他几种靶向Skp2表达和细胞代谢的先导化合物也已被发现，并正在进一步开发作为晚期癌症的新型治疗药物。
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