Chadli实验室

Hsp90陪伴机器是一个令人兴奋的癌症治疗分子靶点。

事实上，Hsp90维持了肿瘤应激环境下癌细胞存活和增殖所必需的致癌蛋白和非致癌蛋白的构象和稳定性。几种Hsp90抑制剂目前正在进行各种癌症治疗的临床试验。大多数这些抑制剂使Hsp90的atp酶活性失活，导致其“客户”蛋白的蛋白酶体降解，导致几种动物癌症模型中肿瘤的急剧减少。不幸的是，所有这些抑制剂也诱导所谓的“热休克反应”，反映在Hsp70和Hsp27的过表达，这是已知的有效的细胞凋亡抑制剂。据信，这一现象是临床使用Hsp90抑制剂观察到的温和结果的基础。因此，迫切需要具有不同作用机制的新型调制器。我们的药物发现计划旨在弥补第一代Hsp90机器抑制剂的这一缺点。我们基于Hsp90成熟的生理客户——孕酮受体（PR）的陪伴，以及折叠PR所需的Hsp90机器核心组件的5种伴侣和共伴侣，即Hsp90、Hsp70、Hsp40、热休克蛋白组织蛋白（Hop）和p23，开发了高通量筛选。这项新技术很可能会对Hsp90机器靶向药物的发现产生强大的影响。我们目前正在筛选Hsp90机器的调节剂，使用市售文库以及从世界各地用于治疗各种疾病的药用植物中纯化的天然产物集合。

乳腺癌是全世界妇女癌症死亡的主要原因，它由几种亚型组成。

激素和靶向治疗显著改善了类固醇受体和HER2+乳腺癌亚型患者的预后。大多数患者最终对单途径靶向化疗产生耐药性。此外，目前还没有针对三阴性乳腺癌的靶向疗法。乳腺癌治疗进展的一个关键障碍是缺乏超越亚型和克服耐药性的治疗策略。我们已经证明，沉默共同伴侣蛋白UNC45A可抑制所有亚型癌细胞的增殖，而不影响正常细胞的增殖。使用各种异种移植肿瘤模型的体内研究表明，UNC45A对肿瘤生长至关立即博。我们假设共同伴侣UNC45A通过调节核受体转录活性来控制癌细胞增殖，并且抑制UNC45A是所有乳腺癌亚型的潜在治疗策略。有趣的是，我们实验室最近开发的一种新的组织特异性敲除小鼠模型表明UNC45A在细胞代谢中起关键作用。因此，我们正在研究UNC45A在心血管、癌症和肥胖界面中的作用。我们已经通过Hsp90机器证明了UNC45A会影响PR的粘附，我们将修改我们的高通量实验来鉴定UNC45A的小分子抑制剂。